Análisis de las alteraciones en el número de copias de ADN en pacientes adultos con Leucemia Aguda Limfoblástica tratados con protocolos asistenciales del grupo PETHEMA Implementado
Este es un proyecto prospectivo con el que se pretende financiar los chips de arrays genómicos para todos los pacientes que se tratarán con el nuevo protocolo de leucemia aguda limfoblástica del grupo cooperativo PETHEMA a nivel de toda España. Dicho protocolo se inica en junio del presente año y nuestro centro es centro de referencia para identificar las alteraciones en el número de copias (CNA) que determinarán la intensidad del tratamiento que recibirá cada paciente durante este protocolo. La identificación de nuevas CNA con valor pronóstico durante este proyecto, permitirá incorporar dichas alteraciones en el próximo protocolo del grupo cooperativo para la toma de decisiones terapéuticas. De este modo, avanzamos hacia un tratamiento cada vez más personalizado para cada paciente en función de sus alteraciones genéticas, minimizando la toxicidad del tratamiento y aumentando significativamente las probabilidades de supervivencia de todos los pacientes con esta neoplasia.
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Introducción
Antecedentes y motivación del estudio
La leucemia aguda linfoblástica (LAL) es una neoplasia hematológica que generalmente presenta buen pronóstico en niños (~90% tasa de curación) pero con una supervivencia muy mejorable en pacientes adultos (40%-50% tasa de curación). Las razones de esta disparidad de resultados radican en la mejor tolerancia de la población pediátrica a altas dosis de quimioterapia y en las diferencias a nivel genético entre los subgrupos de edad (Moorman Blood Reviews 2012). Los factores pronósticos de esta enfermedad son la edad (y el estado ECOG), el recuento de glóbulos blancos en el momento del diagnóstico, la genética y, más recientemente, la enfermedad residual mínima (ERM). Los 3 primeros factores determinan el riesgo inicial de la LAL, mientras los valores de ERM determinan el riesgo de la LAL en función de la respuesta al tratamiento. De hecho, la ERM es el factor pronóstico más importante en esta hemopatía maligna (en muchos estudios reemplazando a todos los factores citados anteriormente) por lo que se utiliza para guiar las decisiones terapéuticas en los protocolos de tratamiento de LAL en todo el mundo (Bruggemann & Kotrova Blood Advances 2017). Sin embargo, la ERM no es una herramienta infalible ya que el ~30% de los pacientes adultos con buen aclaramiento de la ERM finalmente recaen, lo cual es un evento inesperado (Ribera Journal of Clinical Oncology 2014). Lamentablemente, la probabilidad de supervivencia de los pacientes con LAL en recaída es del ~10% (Oriol Haematologica 2010). Esto sugiere que otros factores contribuyen a la progresión de la enfermedad, no cubiertos por la ERM. En este sentido, la genética de la LAL también juega un papel determinante en la probabilidad de recaída y existen algunas publicaciones que sugieren que algunas alteraciones genéticas podrían tener valor pronóstico independiente de la ERM (Moorman Blood reviews 2012, Beldjord Blood 2014, Ribera British Journal of Haematology 2019, Ribera Genes Chromosomes & Cancer 2019 under review).
La LAL de precursores B (LAL-B) no es una enfermedad genética ni fenotípicamente homogénea. Existen 3 subtipos inmunológicos de LAL-B (pro-B, común y pre-B) y la Organización Mundial de la Salud clasifica la LAL en 7 subtipos citogenéticos (y 2 entidades provisionales) en su última revisión (Swerdlow WHO classification 2017). Sin embargo, los recientes avances tecnológicos en secuenciación (Next Generation Sequencing, NGS) y matrices/arrays genómicos han propiciado el descubrimiento de nuevos subtipos citogenéticos así como numerosas alteraciones secundarias tales como mutaciones puntuales (Single Nucleotide Variation, SNV) o alteraciones en el número de copias (Copy Number Alterations, CNA) (Li PNAS 2018, Lilljejborn & Fioretos Blood 2017). En este sentido, los últimos trabajos publicados en transcriptómica de LAL-B postulan que existen, al menos, 23 subtipos genéticos de LAL-B diferentes (Gu Nature Genetics 2019 & Zaliova Haematologica 2018). Por otra parte, varios estudios han demostrado que para la aparición de una LAL-B es necesaria la presencia de un alteración genética primaria (a nivel cromosómico, subtipos citogenéticos) y relativamente pocas (2-5) alteraciones genéticas secundarias (a nivel molecular) (Greaves & Maley Nature 2012). Posteriormente, durante el curso natural de la enfermedad se acumulan más alteraciones secundarias, hasta el punto que la mediana del número de CNA es de ~11 y de ~10 para los SNV en el momento del diagnóstico (Mullighan Science 2008, Liu Ebiomedicine 2016). Este hecho aumenta notoriamente la variabilidad genética de la LAL-B, lo que hace pensar que cada LAL es genéticamente única (Ribera Genes Chromosomes & Cancer 2017). Es bien sabido que las distintas anomalías genéticas primarias (subtipos citogenéticos) tienen un pronóstico diferenciado (por ejemplo, la alta hiperdiploidía tiene buen pronóstico, mientras que el cromosoma Filadelfia [Ph] es un subtipo de LAL-B de alto riesgo) (Moorman Blood reviews 2012). En los últimos años, un número creciente de publicaciones sugieren que algunas alteraciones secundarias también desempeñan un papel importante en la progresión de la enfermedad (Mullighan New England Journal of Medicine 2009, Zhang Blood 2011). Por tanto, estos eventos leucémicos secundarios se están tomando en consideración para la estratificación de riesgo y el tratamiento de la LAL-B (Clappier Leukemia 2015, van der Veer Blood 2013), hecho que abre las puertas a una estratificación del riesgo de los pacientes más certera y personalizada con el fin de mejorar las actuales tasas de supervivencia. Cabe destacar que la identificación de nuevos factores de riesgo genéticos en la LAL-B requiere el análisis molecular (preferentemente a nivel de todo el genoma) de grandes series de pacientes tratados homogéneamente en el seno de protocolos de tratamiento o ensayos clínicos.
El grupo PETHEMA (Programa Español de Tratamientos en Hematología) es un grupo cooperativo constituido por médicos e investigadores de la red de Hospitales del sistema sanitario público español especialistas en hematología, algunos centros privados y algunos hospitales europeos, así como de Sudamérica. Dicho grupo pertenece a la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH). El grupo de LAL de PETHEMA, liderado por el IP Dr. Josep Maria Ribera, elaboró su primer protocolo en el año 1974 y en la actualidad elabora protocolos asistenciales para el tratamiento de pacientes adultos de LAL en los que participan más de 60 hospitales españoles. En el año 2003 se incorporó la determinación de la ERM por citometría de flujo en el protocolo para LAL Ph negativa de alto riesgo LAL AR03 en determinados momentos del tratamiento y constituyó el único factor pronóstico de la supervivencia de los pacientes (Ribera Journal of Clinical Oncology 2014). En este protocolo se evidenció que los pacientes con ERM negativa al final del tratamiento de consolidación (60% del total de la serie) mostraban una supervivencia global a los 5 años del 59%, mientras que la de los pacientes con ERM positiva (40% del total de la serie) fue del 37%. Estos datos muestran que la mayoría de pacientes consigue negativizar la ERM y que en estos pacientes se ha producido una mejoría notoria en la probabilidad de supervivencia (59%) respecto al protocolo anterior LAL AR93 (43%)(Ribera Journal of Clinical Oncology 2007). También se desprende que, pese a disponer de una herramienta altamente predictiva como la ERM, que ha supuesto una revolución en el tratamiento de la LAL, la tasa de curación de los pacientes adultos todavía dista mucho de ser aceptable. un hecho especialmente llamativo de este protocolo fue la presencia de recaídas en el grupo de pacientes con buena respuesta de ERM y tratamiento con quimioterapia, tal y como se ha comentado anteriormente. O lo que es lo mismo, un 30%-40% de los enfermos con una respuesta favorable al tratamiento con el protocolo LAL AR03 y en los que no se contemplaba la posibilidad de recaída, estaban identificados erróneamente como pacientes con bajo riesgo de recaída (pese a ser pacientes de LAL de alto riesgo en el momento del diagnóstico).
Durante el presente año 2019 se cerrará el actual protocolo PETHEMA LAL AR11 para LAL de alto riesgo Ph negativas y se implantará el nuevo protocolo LAL19. Todavía no es posible saber si ha habido una mejoría en la supervivencia global y la probabilidad de recaída de este protocolo AR11 respecto al protocolo anterior AR03. La tasa de refractariedad al tratamiento de inducción en el protocolo LAL AR03 fue del 9% y la tasa de recaídas de aquellos pacientes que habían alcanzado la remisión completa fue del 32%. Por tanto, es seguro que las recaídas seguirán presentes y también es predecible la presencia de recaídas en pacientes con ERM negativa en este protocolo LAL AR11. En este sentido, el nuevo protocolo LAL19 determina la toma de decisiones terapéuticas en función de los valores de ERM (al igual que en los protocolos AR03 y AR11) pero también incluye criterios genéticos para intensificar el tratamiento en aquellos pacientes con ERM negativa, en un intento de seguir mejorando la probabilidad de supervivencia de la LAL. Estos criterios genéticos están constituidos por alteraciones primarias y secundarias, los cuales determinarán, junto con el nivel de ERM, la posterior realización o no de un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Dichas alteraciones genéticas se eligieron en base a la evidencia derivada de los estudios del propio grupo de LAL de PETHEMA así como otras publicaciones científicas de otros grupos cooperativos (Beldjord Blood 2014, Ribera Cancer 2015, Motllo Leukemia & Lymphoma 2017, Forero-Castro British Journal of Cancer 2017, Ribera British Journal of Haematology 2019, Ribera Genes Chromosomes & Cancer 2019 under review).
El grupo de LAL del Instituto de Investigación contra la leucemia Josep Carreras (liderado por el IP Dr. Josep Maria Ribera), junto con el grupo de de citogenética del Institut Català d’Oncologia (ICO) del mismo campus hospitalario del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona (liderado por la Dra. Isabel Granada), es el encargado de la determinación centralizada de CNA de todos los pacientes que se tratarán de LAL durante el próximo protocolo LA19 a nivel español. Dichas determinaciones se realizarán mediante SNP arrays con el objetivo de identificar las alteraciones secundarias de alto riesgo especificadas en el protocolo (p.ej. deleciones de TP53, IKZF1 o CDKN2A/B), así como otras alteraciones primarias de alto riesgo de difícil diagnóstico mediante citogenética convencional (p.ej. hipodiploidía con endoduplicación). El análisis de CNA a nivel de todo el genoma permitirá además, obtener nuevos datos genéticos que serán analizados en un futuro cercano con el fin de identificar nuevas alteraciones genéticas de alto riesgo. Dichas alteraciones podrán constituir nuevos factores genéticos de alto riesgo que podrán ser incorporados en el próximo protocolo asistencial. En los pasados protocolos de LAL de alto riesgo Ph negativa se trataron entre 300 y 400 pacientes por protocolo, por lo que dispondrá de suficiente poder estadístico para obtener conclusiones robustas acerca del papel pronóstico de los nuevos datos genéticos obtenidos por SNP arrays durante el próximo protocolo AR19.
HIPOTESIS
La LAL-B es una neoplasia genéticamente muy heterogénea. Esta es una razón fundamental para entender porque los pacientes muestran un grado de respuesta diferente a un mismo tratamiento. Estudios recientes han demostrado el papel pronóstico de nuevas alteraciones genéticas (tanto primarias como secundarias) desconocidas hasta el momento. Los estudios a nivel genómico de grandes cohortes de pacientes ofrecen la posibilidad de identificar nuevos factores pronóstico con fiabilidad e incluso refinar los factores pronósticos actuales. Los futuros protocolos asistenciales deben ser cada vez más personalizados en función del riesgo de la LAL de cada paciente determinado por su perfil genético. Es decir, una caracterización profunda de la genética de la LAL de cada paciente permitirá ofrecer tratamientos cada vez más eficaces y eficientes. Además, la centralización de las muestras en un mismo laboratorio con experiencia en citogenética y biología molecular ofrecerá resultados de calidad al mismo tiempo que evitará el sesgo causado por el análisis en varios laboratorios diferentes. Creemos que la combinación de datos de ERM junto con datos genéticos permitirá estratificar con mayor precisión a los pacientes según el riesgo de su LAL, lo que muy probablemente se refleje en una mejora de las tasa de supervivencia en un futuro próximo.
OBJETIVOS
1. Analizar mediante SNP arrays todas la LAL diagnosticadas durante el protocolo PETHEMA LAL AR19 a nivel de toda España (~300 muestras).
2. Crear un registro nacional de CNA y pérdidas de heterozigosidad (LOH) de pacientes de LAL.
3. Analizar el valor pronóstico en cuanto a la supervivencia global, la incidencia acumulada de recaída y probabilidad de obtención de la remisión completa, de las múltiples alteraciones genéticas que se identificarán durante el próximo protocolo (CNA, LOH y translocaciones no balanceadas).
METODOLOGIA
Obtención de muestras
El Banco Nacional de ADN situado en el Hospital de Salamanca y liderado por el Dr. Alberto Orfao recibirá de manera centralizada todas las muestras de LAL del protocolo AR19. Posteriormente, el biobanco derivará las muestras a los centros de referencia para la realización de las pruebas diagnósticas.
Análisis genético
El Instituto de Investigación contra la leucemia Josep Carreras es el centro de referencia para la determinación de CNA y LOH por SNP arrays del nuevo protocolo PETHEMA LAL19. Para ello, el Instituto dispone de una plataforma de arrays genómicos de Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), la cual lleva ofreciendo servicios internos y externos desde el año 2012 con un número creciente de determinaciones anuales. Además, esta plataforma lleva haciendo las determinaciones de CNA y LOH por SNP arrays de todas las LAL diagnosticadas en Cataluña desde el año 2015. El análisis de los resultados de SNP arrays se realizará con el programa ChAS (Chromosome Analysis Suite) proporcionado por el mismo fabricante. Para la determinación de CNA y LOH se usarán los criterios más recientemente publicados en las guías de consenso internacionales para SNP arrays. De este modo, solo se reportarán las CNA con, por lo menos, 25 marcadores, y solo las LOH teloméricas que abarquen ≥50 Mb y las no teloméricas mayores de 3 Mb en mosaico. Sin embargo, este hecho no quita que, a modo investigacional, se realicen subanálisis de supervivencia con criterios más permisivos (<25 marcadores para CNA y <50 Mb para LOH) con el fin de averiguar si las alteraciones genéticas de menor tamaño también tienen un eventual valor pronóstico. Las variantes polimórficas se descartarán en base al catálogo de variantes germinales descritas en la Database of Genomic Variants (DGV, http://dgv.tcag.ca) y en el repositorio de controles sanos de Affymetrix.
Análisis estadístico
Primeramente se realizará un análisis descriptivo incluyendo las variables: edad, sexo, número de leucocitos al diagnóstico, porcentaje de blastos en médula ósea (todos ellos como variables continuas), infiltración del sistema nervioso central, subtipo inmunofenotípico (pro-B, común, pre-B), subtipo citogenético, riesgo de la LAL, frecuencia de CNA y LOH y resultados de tratamiento. La remisión completa se definirá como la ausencia de enfermedad extramedular, recuento de neutrófilos >1*109/L, recuento de plaquetas >100*109/L i un porcentaje de blastos <5% en médula ósea. La incidencia acumulada de recaída (CIR) se calculará desde la fecha en que se obtuvo la remisión completa hasta la fecha de recaída. La supervivencia global (OS) se calculará desde el momento de inclusión en el protocolo de tratamiento hasta la fecha de exitus o última visita de seguimiento.
Las asociaciones de CNA, las comparaciones de proporciones i variables entre grupos se realizarán con la prueba de Chi-cuadrado, el test de Fisher, el test de Kruskal-Wallis y el test de mediana, según proceda. Para cada CNA o LOH se usarán los tests de Chi-cuadrado y el de Fisher para los análisis univariantes de remisón completa, y las curvas de supervivencia para la CIR y OS se mostrarán según el método de Kaplan-Meier y se compararán con el test de log-rank. También se realizará un análisis secundario de CIR y OS censurando el seguimiento de los pacientes en el momento del trasplante de progenitores hematopoyéticos. Además, la mortalidad relacionada con recaída y la no relacionada con recaída se analizarán como eventos competitivos con el test de Gray. Las CNA y LOH, y las variables clínicas y biológicas (edad, recuento de leucocitos al diagnóstico, subtipo inmunológico, subtipo citogenético, número de CNA y tratamiento) con p valores inferiores a 0.1 en los análisis univariantes se incluirán en los modelos multivariantes. Se usará el modelo de regresión logística binaria para identificar factores pronóstico para alcanzar la remisión completa, mientras que los análisis multivariantes de CIR y OS se harán con el modelo de regresión de Cox. No se usará ningún método de imputación para las variables de las que no se dispongan datos. El nivel de significación será de p<0.05.
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¿Cuál es el problema? ¿Cuál es la solución?
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Problema actual
El principal problema de la LAL del adulto es su alta mortalidad y la presencia de efectos secundarios permanentes y perjudiciales en los supervivientes. La LAL es una neoplasia muy heterogénea desde el punto de vista genético y, este hecho, determina la respuesta al tratamiento. Por este motivo, existen pacientes que responden favorablemente al tratamiento y no recaen de su enfermedad, pacientes que inicialmente responden al tratamiento pero que acaban recayendo y muriendo de la enfermedad, y pacientes que directamente no responden al tratamiento y fallecen en pocos días desde su diagnóstico. Este hecho pone de manifiesto que cada paciente debería recibir un tratamiento adaptado al riesgo de progresión de su LAL, y este riesgo lo deteminan las alteraciones genéticas de cada LAL.
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Solución
Queda claro, entonces, que la mejor estrategia para mejorar las probabilidades de supervivencia de los pacientes con LAL es la caracterización profunda de la genética de cada caso para asignar un tratamiento adaptado al riesgo de cada paciente. Así lo hemos hecho con anterioridad en protocolos previos (Ribera Cancer 2015, Forero-Castro Plos One 2016, Ribera Genes Chromosomes & Cancer 2017, Forero-Castro British Journal of Cancer 2017, Ribera British Journal of Haematology 2019, Ribera Genes Chromosomes & Cancer 2019 under review) es decir, hemos identificado genes de mal pronóstico y hemos adaptado el tratamiento de los pacientes en función de estas alteraciones genéticas en el nuevo protocolo del grupo PETHEMA.
METODOLOGIA
En este sentido, los responsables de realizar y analizar los arrays genómicos son los miembros que conforman el equipo de citogenética del Instituto de investigación contra la Leucemia Josep Carreras y del ICO-HOspital Germans Trias i Pujol de Badalona.
Obtención de muestras
El Banco Nacional de ADN situado en el Hospital de Salamanca y liderado por el Dr. Alberto Orfao recibirá de manera centralizada todas las muestras de LAL del protocolo AR19. Posteriormente, el biobanco derivará las muestras a los centros de referencia para la realización de las pruebas diagnósticas.
Análisis genético
El Instituto de Investigación contra la leucemia Josep Carreras es el centro de referencia para la determinación de CNA y LOH por SNP arrays del nuevo protocolo PETHEMA LAL19. Para ello, el Instituto dispone de una plataforma de arrays genómicos de Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), la cual lleva ofreciendo servicios internos y externos desde el año 2012 con un número creciente de determinaciones anuales. Además, esta plataforma lleva haciendo las determinaciones de CNA y LOH por SNP arrays de todas las LAL diagnosticadas en Cataluña desde el año 2015. El análisis de los resultados de SNP arrays se realizará con el programa ChAS (Chromosome Analysis Suite) proporcionado por el mismo fabricante. Para la determinación de CNA y LOH se usarán los criterios más recientemente publicados en las guías de consenso internacionales para SNP arrays. De este modo, solo se reportarán las CNA con, por lo menos, 25 marcadores, y solo las LOH teloméricas que abarquen ≥50 Mb y las no teloméricas mayores de 3 Mb en mosaico. Sin embargo, este hecho no quita que, a modo investigacional, se realicen subanálisis de supervivencia con criterios más permisivos (<25 marcadores para CNA y <50 Mb para LOH) con el fin de averiguar si las alteraciones genéticas de menor tamaño también tienen un eventual valor pronóstico. Las variantes polimórficas se descartarán en base al catálogo de variantes germinales descritas en la Database of Genomic Variants (DGV, http://dgv.tcag.ca) y en el repositorio de controles sanos de Affymetrix.
Análisis estadístico
Primeramente se realizará un análisis descriptivo incluyendo las variables: edad, sexo, número de leucocitos al diagnóstico, porcentaje de blastos en médula ósea (todos ellos como variables continuas), infiltración del sistema nervioso central, subtipo inmunofenotípico (pro-B, común, pre-B), subtipo citogenético, riesgo de la LAL, frecuencia de CNA y LOH y resultados de tratamiento. La remisión completa se definirá como la ausencia de enfermedad extramedular, recuento de neutrófilos >1*109/L, recuento de plaquetas >100*109/L i un porcentaje de blastos <5% en médula ósea. La incidencia acumulada de recaída (CIR) se calculará desde la fecha en que se obtuvo la remisión completa hasta la fecha de recaída. La supervivencia global (OS) se calculará desde el momento de inclusión en el protocolo de tratamiento hasta la fecha de exitus o última visita de seguimiento.
Las asociaciones de CNA, las comparaciones de proporciones i variables entre grupos se realizarán con la prueba de Chi-cuadrado, el test de Fisher, el test de Kruskal-Wallis y el test de mediana, según proceda. Para cada CNA o LOH se usarán los tests de Chi-cuadrado y el de Fisher para los análisis univariantes de remisón completa, y las curvas de supervivencia para la CIR y OS se mostrarán según el método de Kaplan-Meier y se compararán con el test de log-rank. También se realizará un análisis secundario de CIR y OS censurando el seguimiento de los pacientes en el momento del trasplante de progenitores hematopoyéticos. Además, la mortalidad relacionada con recaída y la no relacionada con recaída se analizarán como eventos competitivos con el test de Gray. Las CNA y LOH, y las variables clínicas y biológicas (edad, recuento de leucocitos al diagnóstico, subtipo inmunológico, subtipo citogenético, número de CNA y tratamiento) con p valores inferiores a 0.1 en los análisis univariantes se incluirán en los modelos multivariantes. Se usará el modelo de regresión logística binaria para identificar factores pronóstico para alcanzar la remisión completa, mientras que los análisis multivariantes de CIR y OS se harán con el modelo de regresión de Cox. No se usará ningún método de imputación para las variables de las que no se dispongan datos. El nivel de significación será de p<0.05.
El análisis estadístico se realizará cuando se disponga de una cantidad de muestras analizadas por array significativa para tener suficiente poder estadístico (2 años desde el inicio del protocolo).
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¿Por qué llevarlo a cabo?
La principal motivación para realizar este proyecto de investigación es mejorar la probabilidad de supervivencia de los pacientes adultos con LAL, la cual se sitúa actualmente alrededor del 40%. Creemos que la administración del mejor tratamiento posible en función de las alteraciones genéticas de cada paciente ya en el momento del diagnóstico es el mejor método para evitar las recaídas de la enfermedad. Dichas recaídas se dan en más de la mitad de los pacientes y la probabilidad de supervivencia post-recaída es del 10% aproximadamente.
Por tanto, la relación coste-beneficio es incuestionable cuando se trata de vidas de pacientes afectados de cáncer y de sus familiares/cuidadores. La cantidad y calidad de información que se obtiene con los SNP arrays es de un valor incalculable cuando de ella depende el tratamiento del paciente, y más teniendo en cuenta el precio de cada determinación (300 euros). Este es el único coste de cada experimento en el laboratorio, ya que el análisis de los resultados por parte del equipo de citogenetistas no comporta coste alguno. El equipo de citogenetistas goza de un muy amplia experiencia en el diagnóstico de la LAL y otras hemopatías malignas, y en particular en el uso de plataformas de arrays. El análsis individualizado hecho por cada citogenetista y la posterior puesta en común de los resultados junto con el responsable médico garantiza un análisis exhaustivo de las muestras y la mejor decisión terapéutica para cada paciente en función de dichos resultados.
EL objetivo final de este proyecto es encontrar nuevas alteraciones genéticas con valor pronóstico en la LAL del adulto. De este modo se podrán incorporar en las determinaciones de laboratorio para el siguiente protocolo de PETHEMA, o preferiblemente, se podrá hacer una enmienda al protocolo que empezará en junio para incorporar estas nuevas alteraciones genéticas identificadas en este proyecto. De este modo, los pacientes se beneficiarán de los nuevos datos obtenidos en este proyecto y, de este modo, recibirán el mejor tratamiento posible cuanto antes.
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¿En qué consiste la innovación? Definición del proyecto en detalle
Como se ha comentado anteriormente, en este nuevo protocolo de PETHEMA participarán más de 60 hospitales que trataran a todos los pacientes adultos diagnosticados de LAL en España. Nuestro centro es el centro de referencia a nivel nacional para los estudios de SNP arrays. De este modo, recibiremos entre 2 y 3 nuevos diagnósticos de LAL por semana. En el nuevo protocolo que empieza en junio, se da un primer bloque de inducción a la remisión igual para todos los pacientes independientemente del riesgo inicial de su LAL (determinado por la edad, el recuento de leucocitos y el cariotipo). Pasado el primer mes se realizará una determinación de la enfermedad residual mínima que, juntamente con los datos de laboratorio, determinará el tratamiento definitivo para cada paciente. Por tanto, disponemos de un mes para recibir, procesar y analizar la muestra, tiempo más que suficiente para obtener el resultado que recibirá el médico que lleva a cada paciente. El hospital de Salamanca (Dres. Alberto Orfao y Jesus Maria Hernández-Rivas) será el centro receptor de todas las muestras del nuevo protocolo y será el encargado de derivar todas las muestras al Instituto Josep Carreras-ICO Germans Trias i Pujol para la realización de los SNP arrays. Todos los cargos derivados de los envíos de muestras corren a cargo del grupo PETHEMA. En este proyecto se solicita presupuesto solo para pagar los chips de SNP arrays.
Esta es la primera vez que el grupo PETHEMA diseña un protocolo con una caracterización genética tan profunda y con repercusión en el tratamiento que recibirá el paciente (hasta la fecha solo se tenía en cuenta el valor de enfermedad residual mínima). Por tanto, es la primera vez que la genética a nivel molecular (CNA, LOH y mutaciones) jugará un papel activo en la toma de decisiones terapéuticas, hecho que es novedoso a nivel mundial.
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Indicadores
Tal y como se ha comentado anteriormente, la identificación de nuevos factores pronóstico genéticos permitirá indudablemente mejorar las tasas de supervivencia de los pacientes adultos con LAL. A parte de la enfermedad residual mínima, se dispondrá de otra herramienta altamente predictiva como son los estudios genéticos. Algunas líneas de investigación apuntan a que los pacientes se podrían beneficiar si los valores de la enfermedad residual mínima se combinan con los datos genéticos (tanto a nivel cromosómico como a nivel molecular). De este modo, se podrán identificar algunos pacientes con un alto riesgo de recaída pese a mostrar buen aclaramiento de la enfermedad residual (Beldjord Blood 2014, Ribera Genes Chromosomes & Cancer 2019 under review). Esta identificación precoz y más realista permitirá tratar mejor a todos los pacientes en el nuevo protocolo, con una más que presumible mejora en la supervivencia de éstos.
En cuanto al personal facultativo (tanto clínico pero sobretodo de laboratorio), la implantación del nuevo protocolo ha supuesto una motivación extraordinaria ya que, por 1ª vez a nivel mundial, las alteraciones moleculares determinarán el tratamiento de la LAL en un protocolo asistencial de un grupo cooperativo. Además, la cada vez más profunda caracterización genética de los pacientes otorga al equipo investigador nuevos datos y nuevo conocimiento de la enfermedad, lo que propicia la realización de futuros trabajos de investigación que, como se ha subrayado antes, persiguen la mejora de la supervivencia hasta la curación total de esta enfermedad.
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Cierre
Cuanto mayor sea la caracterización genética del paciente, más específico y efectivo será su tratamiento y mayor será su probabilidad de curación.
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Anexos
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Bibliografía
K Beldjord, S Chevret, V Asnafi, et al. Oncogenetics and minimal residual disease are independent outcome predictors in adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2014;123:3739-49.
M Bruggemann & M Kotrova. Minimal residual disease in adult ALL: technical aspects and implications for correct clinical interpretation. Blood Advances 2017;1:2456-2466.
E Clappier, N Grardel, M Bakkus, et al. IKZF1 deletion is an independent prognostic marker in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, and distinguishes patients benefiting from pulses during maintenance therapy: results of the EORTC Children's Leukemia Group study 58951. Leukemia 2015;29:2154-61.
M Forero-Castro, C Robledo, R Benito, et al. Mutations in TP53 and JAK2 are independent prognostic biomarkers in B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. British Journal of Cancer 2017;117:256-265.
M Greaves & CC Maley. Clonal evolution in cancer. Nature 2012;481:306-13.
Z Gu, ML Churchman, KG Roberts, et al. PAX5-driven subtypes of B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics 2019;51:296-307.
JF Li, YT Dai, H Lilljeborn, et al. Transcriptional landscape of B cell precursor acute lymphoblastic leukemia based on an international study of 1,223 cases. Proceedings of the National Agency of Sciences 2018;115:E11711-E11720.
H Lilljejborn & T Fioretos. New oncogenic subtypes in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2017;130:1395-1401.
YF Liu, BY Wang, WN Zhang, et al. Genomic Profiling of Adult and Pediatric B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Ebiomedicine 2016;8:173-183.
AV Moorman. The clinical relevance of chromosomal and genomic abnormalities in B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Blood Reviews 2012;26:123-35.
C Motllo, JM Ribera, M Morgades, et al. Frequency and prognostic significance of t(v;11q23)/KMT2A rearrangements in adult patients with acute lymphoblastic leukemia treated with risk-adapted protocols. Leukemia & Lymphoma 2017;58:145-152.
CG Mullighan, LA Phillips, X Su, et al. Genomic analysis of the clonal origins of relapsed acute lymphoblastic leukemia. Science 2008;322:1377-80.
CG Mullighan, X Su, J Zhang, et al. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. New England Journal of Medicine 2009;360:470-80.
A Oriol, S Vives, JM Hernández-Rivas, et al. Outcome after relapse of acute lymphoblastic leukemia in adult patients included in four consecutive risk-adapted trials by the PETHEMA Study Group. Haematologica 2010:95:589-96.
J Ribera, M Morgades, L Zamora, et al. Prognostic significance of copy number alterations in adolescent and adult patients with precursor B acute lymphoblastic leukemia enrolled in PETHEMA protocols. Cancer 2015;121: 3809-17.
J Ribera, L Zamora, M Morgades, et al. Copy number profiling of adult relapsed B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia reveals potential leukemia progression mechanisms. Genes Chromosomes & Cancer 2017;56:810-820.
J Ribera, I Granada, M Morgades, et al. The poor prognosis of low hypodiploidy in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia is restricted to older adults and elderly patients. British Journal of Haematology 2019, doi: 10.1111/bjh.15887.
J Ribera, L Zamora, M Morgades, et al. Molecular profiling refines MRD-based prognostic assessment in adults with Philadelphia chromosome-negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes & Cancer 2019 under review.
JM Ribera, JJ Ortega, A Oriol, et al. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic, or autologous stem-cell transplantation as postremission treatment for children with very high risk acute lymphoblastic leukemia: PETHEMA ALL-93 Trial. Journal of Clinical Oncology 2007;25:16-24.
JM Ribera, A Oriol, M Morgades, et al. Treatment of high-risk Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in adolescents and adults according to early cytologic response and minimal residual disease after consolidation assessed by flow cytometry: final results of the PETHEMA ALL-AR-03 trial. Journal of Clinical Oncology 2014;32:1595-604.
SH Swerdlow, E Campo, Nancy Lee Harris, et al. WHO Classification of Tumors of Haemopoietic and Lymphoid Tissues 2017. International Agency for Cancer Research, 2017.
A van der Veer, E Waanders, R Pieters, et al. Independent prognostic value of BCR-ABL1-like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 expression, in children with B-cell precursor ALL. Blood 2013;122:2622-9.
M Zaliova, J Stuchly, L Winkowska, et al. Genomic landscape of pediatric B-other acute lymphoblastic leukemia in a consecutive European cohort. Haematologica 2019, doi: 10.3324/haematol.2018.204974.
J Zhang, CG Mullighan, RC Harvey, et al. Key pathways are frequently mutated in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood 2011;118:3080-7.